SAM Syndroom wordt veroorzaakt door een genetische afwijking, die autosomaal recessief overdragelijk is. Dat wil zeggen, dat beide ouders drager zijn van een defect gen en dat zij per zwangerschap 25% kans hebben op een kindje met SAM Syndroom. Onderzoek wijst uit dat SAM Syndroom kan worden veroorzaakt door een fout in het DSG1-gen of door een fout in het DSP-gen.